对于肺癌患者而言，疾病的降临是不幸的，但作为目前肿瘤精准医学发展最为成熟的领域，肺癌患者又是幸运的——这一领域有着目前最为成熟的治疗理念以及最丰富的治疗药物。走在肿瘤治疗发展的最前沿，肺癌医生们所要面对的，是一个又一个更为复杂而艰巨的挑战。针对目前肺癌的全程管理及治疗发展中的挑战等问题，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任陆舜教授如是说——

靶向药物为肺癌全程管理插上翅膀

“十多年前，对于没有多少治疗方法的肺癌疾病，没有什么所谓的全程管理。当时，我们连‘一年的朋友’都很少。”陆舜教授回忆起早期的肺癌治疗时，不无感慨。据他介绍，真正让肺癌全程管理变得名副其实，要归功于肿瘤治疗中跨学科的紧密协作以及癌症靶向药物的出现。作为最早探索这一模式的医院之一，上海市肺部肿瘤临床医学中心自2000年便开始筹建，两年后在上海市胸科医院正式成立。目前，包括内外科、营养以及转化医学等多科室的协作已非常成熟。“疾病的全程管理首先是学科之间的，它解决了应当由哪个科室进行第一步治疗的问题。对于医生而言，不再因为谁先收到病人而开始治疗。现在，疾病的全程管理更体现在学科内。”陆舜教授解释：“例如对于肺癌内科的综合治疗，医生会根据不同的驱动基因来制定治疗的整体策略，选择药物。综合治疗并非是简单的药物治疗的堆积，而是强调多种治疗手段个体化的最优配置。”

十年来，我国肺癌发病态势愈发严峻，但必须看到这十年肺癌治疗领域取得的成绩：肺癌患者平均中位生存期从最早一年左右的时间提高到了近三年。这其中，以2005年第一个在中国获批上市的靶向药物吉非替尼的出现作为分水岭。据了解，在适用于靶向药物治疗的肺癌患者当中有70%-80%者可以获益，其中最典型的就是表皮生长因子受体（EGFR）突变。同时，陆舜教授也指出：“肺癌治疗的教育近年来普遍开展，但在临床上我们依旧会发现一些没有被规范治疗的患者。例如：在未确定基因分型的基础上就使用靶向药物。”随着三代肺癌靶向药物的出现，有理由相信肺癌的全程管理也将有所发展，而这过程中规范化治疗是关键。

站在肿瘤的位置上思考耐药问题

耐药，是许多肺癌患者非常关心的问题，在谈到这一问题时，陆舜教授分享了一句他个人非常喜欢的英文：“If you want to beat cancer, you must think like can-cer”（要攻克肿瘤，就要站在肿瘤的位置上思考）。从肿瘤自身的角度出发，为了对抗药物，其需要不断进化。而耐药在某种程度上便是肿瘤细胞进化的结果。

通常而言，一种靶向药物是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子起作用，所以只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。当一条通路受到抑制时，肿瘤细胞会自寻新的生路，选择其他通路合成自身生长所需要的物质，久而久之可使分子靶向药物失去作用，从而产生耐药性。目前在接受吉非替尼、厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，有近2/3患者由于T790M基因突变产生耐药性，从而面临难以继续治疗的局面。

耐药的问题在几乎所有药物治疗过程中都普遍存在，为何其在肿瘤治疗过程中异常突出首先是药物毒性，许多疾病领域，当出现耐药，通常可以进行药物的组合叠加使用，而肿瘤治疗药物因其药物毒性强，患者难以承受几个药物同时使用。在化疗药物时代，这一情况尤为明显。此外，肿瘤药物的可选种类也是一大局限。像心血管领域，通常有几十种药物可供医生进行选择搭配，而在肿瘤治疗中，医生的选择往往只有几个，甚至没有选择余地。也正因此，解决肿瘤患者的耐药问题变得异常关键。

从肿瘤驱动基因的角度来看，肺癌大致可分为两类：一类是有明确驱动基因突变，而另一类则没有，后者被认为是更为“聪明”的肿瘤。针对这类肺癌通常以联合靶向治疗为主，在多个基因通路多管齐下。由于这类肿瘤细胞具有更强的抑制性和免疫原性，现有的靶向药物较难对付，未来的肿瘤免疫治疗药物有望改变这一情况。而针对驱动基因明确的肺癌，患者的药物选择相对较多，针对耐药后的新一代药物也日渐成熟。以使用EGFR靶向药物的EGFR突变肺癌患者为例，数据显示平均一年左右会产生耐药性，其中，一半以上患者是由于EGFR基因出现了新的T790M突变。目前，通过二次基因检测可以很好地监测并发现这种突变，针对这部分患者，现在有了第三代EGFR靶向药物。

如今，对于肿瘤药物的耐药性研究已从被动转变为主动。陆舜教授介绍：“当一个药物还在我们医院进行临床试验时，耐药性研究已经开始。例如，我们在三代EGFR靶向药物奥希替尼的临床研究中，就会进一步去探索当这一药物再次发生耐药后，肿瘤细胞的基因突变情况。”相信正是因为有医生和患者这样的共同努力，人类对于肿瘤治疗中的耐药问题才有了现在的认识，第三代EGFR靶向药物的出现就是很好的例证。

二次活检：抓住肿瘤细胞的基因变化

陆舜教授介绍，现在的患者在一进入医院的时候，基因检测就已经开始。以胸科医院为例，医院在患者进行肝功能和肾功能抽血的过程中，便通过液体活检技术探测患者的驱动基因突变情况。而当最终患者活检确定为恶性肿瘤细胞时，便可以第一时间启动精准的靶向治疗。然而，当患者出现耐药需要进行二次活检时，却并不容易。“在以前没有更多耐药后靶向药物选择的时候，劝说患者进行二次活检非常困难。从患者的角度也非常能理解，没有新的药可以用，为何还要再次活检？”陆舜教授表示：“我们医生开展这项工作的难点便在于平衡现实性与科学性之间的关系。”据了解，由于二次活检的难度要大于首次活检，能否很好地配合医生完成二次活检，成为耐药后继续治疗的关键。

如今，随着三代靶向药物的出现，以及穿刺技术的不断提高，患者对于二次活检的接受度大大提高。目前，美国的一些研究机构已经开始进行尝试更具有突破性无创的基因检测手段，包括尿液和口腔粘膜样本的检测技术。通过一系列检测技术的发展，医生对于肿瘤细胞在治疗过程中的变化，可以更精确地进行实时检测。

近年来，资本对于基因检测领域尤为青睐，造成了一股基因检测的发展热潮。然而对于基因检测，陆舜教授有着冷静的思考。从临床角度出发，基因检测分为几个层面：一、针对可及性药物的基因检测；二、针对权威指南推荐的基因检测；三，基于潜在耐药性的基因检测。而在临床操作层面，其实仅需要一组基因便可以完成。对于目前更多在社会上开展的含有个体遗传基因的全基因检测，陆舜教授认为需要慎重起见。他坦言：“全基因检测出来的数据是一个人真正的密码，具有高度的隐私性。在没有严格的法律保护环境下，全基因检测技术应该局限于研究领域，不应被随意商业化。”